1) Was ist Leukämkie?
2) Was ist ein niedrigmalignes Lymphon?
3) Was ist ein hochmalignes Lymphon?
von Prof. Dr. H. J. Kolb
Klinikum der Universität München, Med. Klinik und Poliklinik III - Großhadern, Leiter der Transplantationseinheit
Wir bedanken uns herzlich für die freundliche Genehmigung zum Abdruck.
Leukämie ist weder erblich noch ansteckend. Jeder kann daran erkranken, unabhängig vom Geschlecht oder Lebensalter. Der Name der Kranheit bedeutet, Weißes Blut. Leukämiekranke haben zu viele weiße Blutkörperchen. Diese haben zudem ihre Fähigkeit verloren, Krankheitserreger abzuwehren. Überdies verdrängen sie auf Grund ihrer hohen Anzahl die roten Blutkörperchen. Blutarmut und Blutungen sind die Folge.
Es gibt unterschiedliche Formen von Leukämie: akute, die rasch fortschreiten und chronische, die langsam ablaufen. Weiterhin werden die sogenannten myeloischen Formen, die in Knochenmark und Blut ablaufen, von den lymphatischen Formen, die in Lymphknoten und Milz vorkommen, unterschieden.
Ursache der Leukämie ist ein Ausfall der Mechanismen, die Anzahl und Reifung der Leukozyten, also der weißen Blutkörperchen, regeln. Dafür wiederum sind Veränderungen in der Erbinformation der entarteten Zellen verantwortlich, die im Laufe der Krankheit weiter fortschreiten. Radioaktive Strahlung oder auch bestimmte Chemikalien wie Benzol können Auslöser derartiger Veränderungen sein.
Behandelt wird Leukämie durch Chemotherapie, die zuweilen mit einer Strahlentherapie kombiniert wird. So können gewisse Arten von Leukämie meistens kontrolliert und nicht selten sogar geheilt werden. Bei bestimmten Formen kann auch die Knochenmarktransplantation notwendig und dann die einzige Möglichkeit der Heilung sein. Kam vor 40 Jahren die Diagnose Leukämie noch einem Todesurteil gleich, haben die heute verfügbaren Behandlungsmethoden der Krankheit ein wenig von ihrem Schrecken genommen.
Stand und Perspektiven der Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation
Funktion
Knochenmark ist die Stätte der Blutbildung, aus Stammzellen werden große Mengen roter (Erythrozyten) und weißer (Leukozyten) Blutkörperchen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) gebildet, die als
reife Zellen ins Blut übertreten. Erythrozyten transportieren Sauerstoff aus der Lunge ins Gewebe und Kohlendioxyd aus dem Gewebe in die Lunge. Sie überleben normalerweise etwa 120 Tage und
machen den größten Teil der zellulären Bestandteile des Blutes aus. Thrombozyten sind kleine Plättchen, die zur Blutstillung und Einleitung der Blutgerinnung notwendig sind. Unter normalen
Bedingungen überleben Plättchen etwa 8 - 9 Tage, bei schweren Infektionen und Blutungen kann ihre Überlebenszeit stark verkürzt sein. Von Leukozyten gibt es viele unterschiedliche Formen, alle
sind überwiegend für die Abwehr von Infektionen zuständig. Vereinfacht dargestellt sind Granulozyten für den akuten Einsatz vorgesehen, sie bilden bei infektiösen Entzündungen den Eiter.
Lymphozyten bauen eine Immunität gegen wiederkehrende Infektionen auf. Knochenmark ist über den Körper verteilt, bei Blutungen, Infektionen und erhöhtem Bedarf aus anderer Ursache kann
Knochenmark sich kompensatorisch ausbreiten. Stammzellen können unter gewissen Bedingungen aus dem Knochenmark ins Blut übertreten und leere Knochenmarkräume wieder besiedeln.
Vorkommen von Stammzellen und Formen der Transplantation
Die Transplantation von Knochenmark und Blutstammzellen kann erkranktes Knochenmark durch gesundes ersetzen. Bei Leukämie, einer bösartigen Entartung der Blutbildung, muß das erkrankte
Knochenmark zunächst mit Chemotherapie und Bestrahlung zerstört werden, bevor gesundes Knochenmark übertragen werden kann (allogene Transplantation). Die Übertragung ist technisch einfach, vom
Beckenkamm eines gesunden Spenders kann in Vollnarkose etwa ein Liter Knochenmarkblut abgesaugt werden, das dem Patienten nach angemessener Aufbereitung intravenös transfundiert wird. Die
Stammzellen finden in den leeren Markräumen des Empfängers geeignete Bedingungen zur Ansiedelung und Proliferation. Noch einfacher ist die Gewinnung von Stammzellen aus dem Blut, da keine Narkose
erforderlich ist und der Spender lediglich Leukozyten an einem Blutzellseparator spendet. Allerdings muß der Spender mehrere Tage mit einem gentechnologisch hergestellten Wachstumsfaktor der
Blutbildung behandelt werden, um die Stammzellen aus dem Knochenmark ins Blut zu mobilisieren. Eine bislang wenig geübte Methode ist die Verwendung von Blut aus der Plazenta (Nachgeburt), das
einen hohen Gehalt an Stammzellen aufweist und bislang mit der Nachgeburt verworfen wird. Nach der Abnabelung des Kindes kann dieses Blut ohne Nachteil für Mutter und Kind gewonnen werden. Die
Menge reicht gewöhnlich für die Transplantation von Patienten mit einem Gewicht bis zu etwa 50 kg aus.
Auch andere maligne Krankheiten als die der Blutbildung können mit Transplantation von Knochenmark und Blutstammzellen behandelt werden. Bösartige Tumoren können mit Bestrahlung und Chemotherapie
besser behandelt werden, wenn ihre Anwendung nicht durch die damit verbundene Schädigung der Blutbildung beschränkt ist. Die Entnahme vor und Retransplantation von eigenem Knochenmark oder
eigenen Blutstammzellen nach der Behandlung (autologe Transplantation) kann die Möglichkeiten der Strahlen- und Chemotherapie erheblich verbessern. Die Möglichkeiten einer intensiven Behandlung,
die sich nicht nur in der Dosierung, sondern auch in der Qualität von der üblichen Behandlung unterscheidet, sind bislang nicht vollständig ausgeschöpft. Bei Erwachsenen mit akuter Leukämie oder
Lymphomen kann bereits heute eine höhere Heilungsrate als mit bisher üblichen Behandlungsmethoden erzielt werden. Beim Plasmozytom ist die autologe Transplantation der herkömmlichen Behandlung
klar überlegen, wenn auch bislang nicht von Heilung gesprochen werden kann. Auch bei anderen Tumoren, die auf Chemotherapie ansprechen, aber selten geheilt werden, wie Brustkrebs mit
Lymphknotenmetastasen, Bronchialkarzinome, Hoden-Karzinome, Ovarial-Karzinome, Knochen- und Weichteil-Sarkome, sowie Neuroblastome im fortgeschrittenen Stadium sind die Erfolge der autologen
Transplantation groß, ohne daß bereits Heilungsraten angegeben werden können. Grundsätzlich kommen alle Tumoren in Frage, die auf Strahlen- oder Chemotherapie ansprechen und bei denen die
Therapie durch Schädigung der Blutbildung limitiert ist. Anders als bei Leukämien und anderen Krankheiten der Blutbildung sind die Möglichkeiten der Vorbehandlung mit Strahlen- und Chemotherapie
noch wenig ausgeschöpft.
Entwicklung
Die Transplantation von Knochenmark und Blutstammzellen hat in den letzten 10 Jahren in einem Maße zugenommen, das selbst die Erwartung der Spezialisten bei weitem übertraf. Ursachen für die
Zunahme allogener Transplantate sind die bessere Beherrschung der Komplikationen und damit verbunden die Erhöhung der Altersgrenze sowie die Erweiterung des Spenderkreises auf Spender mit
geringen Unterschieden in ihrem HLA-Typ. Ganz überwiegend hat aber der Aufbau von Spenderdateien zur größeren Verbreitung der allogenen Knochenmarktransplantation beigetragen. Waren vor 10 Jahren
nur etwa 100 000 Spender weltweit verfügbar, sind es heute weltweit mehr als 3 Millionen HLA-typisierte Spender, die bereit sind, für einen fremden Patienten Knochenmark zu spenden. Heute finden
wir für drei von vier Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie einen passenden Spender, die Zahl der kurativ behandelbaren Patienten hat sich damit mehr als verdoppelt. Eine ähnliche
Entwicklung steht uns vermutlich für das Plasmozytom noch bevor.
Einen noch größeren Zuwachs hat die autologe Transplantation erfahren. Hier hat sich die Indikation von der Behandlung akuter Leukämie, hochmaligner Lymphome und M. Hodgkin im Rezidiv auf die
Behandlung der weit größeren Zahl von Patienten mit Plasmozytom und niedrig-malignen Lymphomen sowie häufigen soliden Tumoren wie Brustkrebs, Eierstock-Krebs, Lungenkrebs u.a. ausgeweitet. Die
Verwendung von Blutstammzellen anstelle von Knochenmark hat die Verbreitung der Methode erheblich unterstützt. Die mehrstündige Operation in Vollnarkose zur Gewinnung von Knochenmark wurde
weitgehend durch die Leukapherese von Stammzellen aus dem Blut ersetzt, der eine mehrtägige Behandlung mit Wachstumsfaktor vorausgeht. Blutstammzellen können auch mehrfach gewonnen und
retransplantiert werden.
Wissenschaftliche Bedeutung
Die Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation ist heute die erfolgreichste biologische Methode der Leukämie- und Tumorbehandlung. Bei akuter myeloischer Leukämie (AML) erhöht die
Transplantation die Chance auf rezidiv-freies Überleben von etwa 30 auf 70%. Bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) werden nur Patienten mit hohem Rezidivrisiko transplantiert, wobei die die
Chance auf krankheitsfreies Überleben von etwa 20% auf mehr als 50 % erhöht wird. Bei Kindern mit ALL und Patienten jeden Lebensalters mit Hodgkin und hochmalignen Lymphomen kommt die
Transplantation nur für Rückfälle in Frage. Bei niedrig-malignen Lymphomen, chronischer, myeloischer Leukämie, chronischer, lymphatischer Leukämie, Plasmozytom und metastasierten Krebsformen der
Brust, des Eierstocks und der Lunge ist die Transplantation die einzige Therapieform mit Aussicht auf längeres Überleben ohne Rezidiv. Bei chronischer, myeloischer Leukämie gibt es bereits
Langzeitergebnisse, die für eine Heilung sprechen. Vermutlich bietet die Transplantation auch Aussichten auf Heilung von schweren Autoimmunkrankheiten. Immunkompetente Zellen, die den eigenen
Körper angreifen, werden zerstört und durch gesunde ersetzt. Es wird wieder eine Immuntoleranz gegenüber dem eigenen Körper hergestellt.
Knochenmark vom Organspender kann eine Immuntoleranz gegen transplantierte Organe wie Niere und Herz vermitteln und aufrecht erhalten, die bisher unumgängliche, chronische immunsuppressive
Therapie samt ihrer Nebenwirkungen kann vermieden werden. Mit der Knochenmarktransplantation eng verbunden war eine rasche Zunahme des Wissens über die Blutbildung, die Transplantations- und die
Tumorimmunologie. Noch immer ist vieles über die Wiederherstellung des Immunsystems nach Transplantation unbekannt, beim Erwachsenen sind Organe wie der Thymus zurückgebildet, die beim Kind dem
Aufbau des Immunsystems dienen. In vielen Geweben sind Zellen, deren Aufgabe die Präsentation von fremden Stoffen (Antigene) ist. Sie kommen aus dem Knochenmark, ihre Lebensdauer ist aber auch
nicht bekannt.
Bei der hämatopoetischen Transplantation führt der Weg weg von der Verwendung nativen Knochenmarks zu dem gezielten Einsatz von Komponenten der Blutbildung. Die Anreicherung und Kultur von
Stammzellen ist bereits so weit gelungen, daß klinische Studien durchgeführt werden können. Statt 1 - 2 Liter Knochenmark genügen 1 -2 Ampullen Stammzellkonzentrat zur Wiederherstellung der
Blutbildung eines erwachsenen Patienten. Bei autologer Transplantation ist damit das Risiko vermindert, daß dem Patienten mit dem Transplantat wieder Tumorzellen zugeführt werden. Die Vermehrung
von Stammzellen in der Kultur könnte aber auch Defizite ausgleichen und zu einer schnelleren Erholung der Blutbildung beitragen. Die Kultur von Stammzellen ist andererseits Voraussetzung für die
Gentherapie, bei der in Stammzellen ein gesundes Gen anstelle eines kranken Gens eingesetzt wird. Besonders aussichtsreich ist die Kultur von Stammzellen aus Plazentarblut. Zahlreiche
Möglichkeiten ergeben sich im Rahmen der Transplantation für die adoptive Immuntherapie gegen Tumorzellen oder Virus-infizierte Zellen. In Kultur können Zellen gezüchtet werden, die Tumorzellen
erkennen und vernichten können. Es können auch Zellen gezüchtet werden, die die Reaktion gegen den Tumor stimulieren, indem sie Merkmale des Tumors, sog. Tumor-Antigene, präsentieren und die
Reaktion unterstützen. Schließlich können Tumorzellen gentherapeutisch so behandelt werden, daß sie selbst Entzündungshormone bilden und damit die Immunreaktion gegen sich lenken. Auch
gentechnologisch hergestellte, sog. monoklonale Antikörper können zur Immuntherapie von Tumoren eingesetzt werden. Ihre beste Wirkung entfalten sie beim Patienten, wenn nach autologer
Transplantation nur noch wenige Tumorzellen überleben. Besonders effektiv sind sogenannte bispezifische Antikörper, die mit einem Arm die Tumorzelle und dem anderen Arm die Immuneffektorzelle
binden und somit eine Immunantwort stimulieren.
Während diese Ansätze zur Stimulation der Immunreaktion bei autologer Transplantation verfolgt werden, ist bei der Knochenmarktransplantation von gesunden, allogenen Spendern die Vermeidung von
Immunreaktionen gegen gesunde Gewebe Ziel der Forschung. Der Patient darf das fremde Knochenmark nicht abstoßen und das Transplantat darf den Patienten nicht angreifen, es muß eine gegenseitige
Toleranz erreicht werden. Das Knochenmark enthält immunkompetente Zellen, sog. T-Lymphozyten, die in der Lage sind, Organe des Empfängers als fremd zu erkennen und anzugreifen. Mit der Entfernung
von T-Lymphozyten, aus dem Transplantat kann die Reaktion des Transplantates gegen den Patienten, die "Graft-versus-Host Reaktion" verhindert werden. Allerdings ergaben sich auch Probleme, manche
Transplantate wurden abgestoßen, auch Rückfälle von Leukämie nach Transplantation waren häufiger und die Erholung des Immunsystems verlief langsamer. Aufgabe weiterer Forschung ist es nun,
herauszufinden, ob unterschiedliche Klassen von T-Lymphozyten für die Graft-versus-Host Reaktion, das Angehen des Transplantates und die Reaktion gegen die Leukämie verantwortlich sind. Mit der
weiteren Differenzierung von Unterklassen von T-Lymphozyten könnte es gelingen, die schädliche Klasse zu entfernen und die nützliche zu belassen. Selbst Autoimmunkrankheiten wie schwere
Vaskulitis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus und schwere Formen von Rheuma könnten dann mit Immunsuppression und einer gezielten Zelltherapie geheilt werden.
Technologische Entwicklung
Die Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation stimuliert die technologische Entwicklung in der Medizin zunehmend und eröffnet neue Märkte. Blut- und Krebskrankheiten sind an zweiter Stelle
der Krankheiten als Todesursache. Die intensive Behandlung hat die Entwicklung von Methoden zur begleitenden Unterstützung gefördert. Diese reichen von der Verhütung und Behandlung von
Infektionen und Blutungen zur Schmerztherapie und Unterdrückung des Brechreizes. Reinraum- und Lüftungstechniken einerseits, Dekontamination von Haut und Schleimhäuten andererseits haben zur
Verhütung von Bakterien- und Pilzinfektionen beigetragen. Die Entwicklung der Transfusionsmedizin mit der Aufbewahrung und Transfusion von Blutbestandteilen anstelle von Vollblut wurde durch den
hohen Bedarf der Transplantation vorangetrieben. Methoden zum Nachweis von Viren, die mit Transfusionen übertragen werden können, haben die schweren Lungenentzündungen bei immunabwehrgeschwächten
Patienten fast völlig ausrotten können. Unter der intensiven Strahlen- und Chemotherapie sowie der Immunreaktion leiden die Gefäße zu allererst, bei schweren Komplikationen lassen sich
Entzündungshormone im gesamten Körper nachweisen. Sie können einen Schock auslösen, Antikörper gegen diese Gewebehormone (Tumor Nekrose Faktor alpha) konnten diese schweren Komplikationen
vollständig verhindern. Diese Antikörper wie auch entzündungshemmende Gewebehormone (Interleukin-10) werden bereits industriell produziert. Weitere Gewebehormone für die Verstärkung wie für die
Unterdrückung werden gentechnologisch hergestellt und befinden sich in Erprobung.
Andererseits ergeben sich zunehmend andere Möglichkeiten zur Krebs- und Leukämiebehandlung als die intensive Strahlen- und Chemotherapie, die mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden ist. Der
Einsatz biologischer Therapeutika wie Antikörper und gentechnologisch hergestellte Gewebehormone (Zytokine) erlaubt ein gezieltes Vorgehen gegen Leukämie- und Tumorzellen. Antikörper können
selbst Tumorzellen angreifen, Strahler oder Chemotherapeutika an Tumorzellen binden oder gar den Angriff von immunkompetenten Zellen vermitteln. Neben hochspezifischen, sog. monoklonalen
Antikörpern werden gereinigte Populationen von Blut- und Knochenmarkzellen zunehmend zur Transplantation eingesetzt. Die Präparation von Zellen („cell processing“) gewinnt an Bedeutung.
Stammzelltechnologien dienen der Anreicherung der Stammzellen und verhindern damit unerwünschte Immunreaktionen durch immunkompetente Zellen. Immunkompetente Zellen werden andererseits zunehmend
zur adoptiven Immuntherapie eingesetzt. Eine Vermehrung von Zellpopulationen zum therapeutischen Einsatz kann durch Züchtung in Kultur erfolgen. Sie ist Voraussetzung, daß genügend Zellen für die
Therapie vorhanden sind.
Die Kultur von Stammzellen bzw. anderen Zellen wie B-Zellen oder T-Zellen ist andererseits Voraussetzung für die Gentherapie. Mit der Gentherapie ergeben sich völlig neue Möglichkeiten zum Ersatz
von kranken Genen bei klar definierten genetischen Krankheiten. Andererseits erlaubt sie die Steuerung einer Immunantwort gegen den Tumor, indem sie Tumorzellen besonders immunogen, d.h.
auffällig für das Immunsystem, machen oder Effektorzellen mit Selbstmordgenen versehen, um sie an überschießenden Reaktionen zu hindern. Den zahlreichen Möglichkeiten der Gentherapie stehen aber
noch wenige Erfolge gegenüber. Nur die engere Zusammenarbeit der Grundlagenforschung mit der klinischen Forschung kann eine Lösung der zahlreichen Probleme bringen.
Perspektiven der Transplantation
Die Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation ist heute ein Kerngebiet der modernen Medizin. Neue Methoden der Stammzellgewinnung und Erweiterung des Indikationsbereiches führten zur Gründung
zahlreicher neuer Transplantationseinheiten. Die weitere Entwicklung des Gebietes hängt ganz wesentlich von der klinischen Forschung ab. Größere Transplantationseinheiten mit Grundlagenforschung
haben in Zusammenarbeit mit zukunftsorientierter Industrie die besten Chancen. Die Behandlung unter kontrollierten Bedingungen, wie sie in Therapiestudien erfolgt, trägt nicht nur zur
Qualitätssicherung und damit zur Kostenbegrenzung bei, sondern garantiert auch medizinischen Fortschritt. In diesem Sinne bedeutet der Ausbau von Transplantationszentren unter der Leitung von
erfahrenen Spezialisten an Universitätskliniken und mit Zugang zu Forschungslaboratorien nicht nur einen Beitrag zur optimalen Versorgung gegenwärtiger Patienten, sondern auch eine Investition in
die Zukunft.
Niedrigmaligne (indolente) Non-Hodgkin-Lymphome
Mit freundlicher Genehmigung der Deutschen Leukämie -und Lymphomhilfe e.V.
Hochmaligne (aggressive) Non-Hodgkin-Lymphome
Die große Gruppe der malignen (bösartigen) Lymphome wird unterteilt in die Hodgkin-Lymphome und andere maligne Lymphome. Letztere werden oft auch als Non-Hodgkin Lymphome (NHL) bezeichnet. (Non = Nicht).
Hinter diesem Sammelbegriff verbergen sich ca. 30 verschiedene Arten, die sich in Verlauf und Therapie zum Teil deutlich unterscheiden. Im Laufe der Entdeckungsgeschichte der malignen Lymphome wurden verschiedene Einteilungen verwendet.
In den 70er Jahren wurde die Kiel-Klassifikation eingeführt, die die NHL grob in langsam wachsende bzw. niedrig-maligne und schnell wachsende bzw. hoch-maligne eingeteilt hat. Weltweit anerkannt ist mittlerweile die WHO-Klassifikation, die sich an neusten Erkenntnissen zur Biologie, Diagnostik und Therapie orientiert. Da man also die malignen Lymphome heute genauer definieren und insofern spezifischer behandeln kann, sollte der Begriff der Non-Hodgkin Lymphome möglichst nicht mehr verwendet werden. Stattdessen sollten diese Erkrankungen jeweils mit ihrem genauen Begriff, wie z.B. „diffus großzelliges B-Zell-Lymphom“, bezeichnet werden.
Bis sich allerdings eine völlig einheitliche Nomenklatur in der Praxis durchgesetzt hat, wird es sicher noch eine Weile dauern. Lassen Sie sich nicht verunsichern und fragen Sie Ihren Arzt nach Ihrer genauen Diagnose und der verwendeten Einteilung
Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom
Diese Gruppe macht ca. 30-40% aller Non-Hodgkin Lymphome (NHL) aus. In fast allen Regionen der Welt ist es das häufigste NHL. Es handelt sich um schnell wachsende, bei Diagnosestellung teils
fortgeschrittene Lymphome überwiegend bei älteren Menschen.
(Quelle: Manual Tumorzentrum München – Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge – Maligne Lymphome, 2004; Kompetenznetz Maligne Lymphome)
Burkitt-Lymphom
Es handelt sich um ein klinisch sehr aggressives B-Zell- Lymphom, das gut auf Chemotherapie anspricht. Häufig ist ein extranodaler (außerhalb der Lymphknoten) Befall.
(Quelle: Manual Tumorzentrum München – Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge – Maligne Lymphome, 2004; Kompetenznetz Maligne Lymphome)
Reife T-Zell-Lymphome sind seltene Erkrankungen und gehören zu den Lymphomen, die weltweit weniger als 12% der Non-Hodgkin Lymphome ausmachen. Es bestehen erhebliche geographische Unterschiede:
so kommen T-Zell-Lymphome in Asien und Teilen Südamerikas deutlich häufiger vor als beispielsweise in Europa.
(Quelle: Manual Tumorzentrum München – Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge – Maligne Lymphome, 2004; Kompetenznetz Maligne Lymphome)
Mit freundlicher Genehmigung der Deutschen Leukämie -und Lymphomhilfe e.V.